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  多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病。本病最常累及的部位為腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，主要臨床特點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)散在分布的多病灶與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)，癥狀和體征的空間多發(fā)性和病程的時(shí)間多發(fā)性。

  病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，近幾年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遺傳傾向、環(huán)境因素及個(gè)體易感因素綜合作用的多因素病因?qū)W說(shuō)。

  研究發(fā)現(xiàn)，本病最初發(fā)病或以后的復(fù)發(fā)．常有一次急性感染。多發(fā)性硬化患者不僅麻疹病毒抗體效價(jià)增高，其他多種病毒抗體效價(jià)也增高。感染的病毒可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）髓鞘蛋白或少突膠質(zhì)細(xì)胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與MBP等神經(jīng)髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近，推測(cè)病毒感染后體內(nèi)T細(xì)胞激活并生成病毒抗體，可與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致脫髓鞘病變。

  實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimental allergy encephalomyelitis，EAE)，其免疫發(fā)病機(jī)制和病損與MS相似，如針對(duì)自身髓鞘堿性蛋白（meyelin basic protine，MBP）髓鞘堿性蛋白（meyelin basic protein，MBP）產(chǎn)生的免疫攻擊，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)髓鞘的脫失，出現(xiàn)各種神經(jīng)功能的障礙。同時(shí)臨床上應(yīng)用免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)藥物對(duì)MS治療有明顯的緩解作用，從而提示MS也可能是一種與自身免疫有關(guān)的疾病。

研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化病人約10%有家族史，患者第l代親屬中多發(fā)性硬化發(fā)病幾率較普通人群增高5～15倍；單卵雙胞胎中，患病幾率可達(dá)50%。

流行病資料表明，接近地球兩極地帶，特別是北半球北部高緯度地帶的國(guó)家，本病發(fā)病率較高。MS高危地區(qū)包括美國(guó)北部、加拿大、冰島、英國(guó)、北歐、澳洲的塔斯馬尼亞島和新西蘭南部，患病率為40/10萬(wàn)或更高。赤道國(guó)家發(fā)病率小于1/10萬(wàn)，亞洲和非洲國(guó)家發(fā)病率較低，約為5/10萬(wàn)。我國(guó)屬于低發(fā)病區(qū)，與日本相似。

誘發(fā)因素感染、過(guò)度勞累、外傷、情緒激動(dòng)，以及激素治療中停藥等，均可促發(fā)疾病或促使本病復(fù)發(fā)或加重。

1.年齡和性別起病年齡多在20～40歲，10歲以下和50歲以上患者少見(jiàn)，男女患病之比約為1∶2。

2.起病形式以亞急性起病多見(jiàn)，急性和隱匿起病僅見(jiàn)于少數(shù)病例。

3.臨床特征絕大多數(shù)患者在臨床上表現(xiàn)為空間和時(shí)間多發(fā)性?？臻g多發(fā)性是指病變部位的多發(fā)，時(shí)間多發(fā)性是指緩解-復(fù)發(fā)的病程。少數(shù)病例在整個(gè)病程中呈現(xiàn)單病灶征象。單相病程多見(jiàn)于以脊髓征象起病的緩慢進(jìn)展型多發(fā)性硬化和臨床少見(jiàn)的病勢(shì)兇險(xiǎn)的急性多發(fā)性硬化。

4.臨床癥狀和體征由于多發(fā)性硬化患者大腦、腦干、小腦、脊髓可同時(shí)或相繼受累，故其臨床癥狀和體征多種多樣。多發(fā)性硬化的體征常多于癥狀，例如主訴一側(cè)下肢無(wú)力、麻木刺痛的患者，查體時(shí)往往可見(jiàn)雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束或后索受累的體征。多發(fā)性硬化的臨床經(jīng)過(guò)及其癥狀體征的主要特點(diǎn)歸納如下：

  最多見(jiàn)，大約50%的患者首發(fā)癥狀包括一個(gè)或多個(gè)肢體無(wú)力。運(yùn)動(dòng)障礙一般下肢比上肢明顯，可為偏癱、截癱或四肢癱，其中以不對(duì)稱癱瘓最常見(jiàn)。腱反射早期正常，以后可發(fā)展為亢進(jìn)，腹壁反射消失，病理反射陽(yáng)性。

  淺感覺(jué)障礙表現(xiàn)為肢體、軀干或面部針刺麻木感，異常的肢體發(fā)冷、蟻?zhàn)吒?、瘙癢感以及尖銳、燒灼樣疼痛及定位不明確的感覺(jué)異常。疼痛感可能與脊髓神經(jīng)根部的脫髓鞘病灶有關(guān)，具有顯著特征性。亦可有深感覺(jué)障礙。

  常表現(xiàn)為急性視神經(jīng)炎或球后視神經(jīng)炎，多為急性起病的單眼視力下降，有時(shí)雙眼同時(shí)受累。眼底檢查早期可見(jiàn)視乳頭水腫或正常，以后出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。約30%的病例有眼肌麻痹及復(fù)視。眼球震顫多為水平性或水平加旋轉(zhuǎn)性。病變侵犯內(nèi)側(cè)縱束引起核間性眼肌麻痹，侵犯腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（paramedian pontine reticular formation，PPRF）腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（paramedian pontine reticular formation，PPRF）導(dǎo)致一個(gè)半綜合征。

  30%～40%的患者有不同程度的共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙，但Charcot三主征（眼震、意向震顫和吟詩(shī)樣語(yǔ)言）僅見(jiàn)于部分晚期多發(fā)性硬化患者。

  是指持續(xù)時(shí)間短暫、可被特殊因素誘發(fā)的感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)異常。發(fā)作性的神經(jīng)功能障礙每次持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，頻繁、過(guò)度換氣、焦慮或維持肢體某種姿勢(shì)可誘發(fā)，是多發(fā)性硬化特征性的癥狀之一。強(qiáng)直痙攣、感覺(jué)異常、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、癲癇和疼痛不適是較常見(jiàn)的多發(fā)性硬化發(fā)作性癥狀。其中，局限于肢體或面部的強(qiáng)直性痙攣，常伴放射性異常疼痛，亦稱痛性痙攣，發(fā)作時(shí)一般無(wú)意識(shí)喪失和腦電圖異常。被動(dòng)屈頸時(shí)會(huì)誘導(dǎo)出刺痛感或閃電樣感覺(jué)，自頸部沿脊柱放散至大腿或足部，稱為萊爾米特征（Lhermitte sign）萊爾米特征（Lhermitte sign），是因屈頸時(shí)脊髓局部的牽拉力和壓力升高、脫髓鞘的脊髓頸段后索受激惹引起。

  在多發(fā)性硬化患者中較常見(jiàn)，多表現(xiàn)為抑郁、易怒和脾氣暴躁，部分患者出現(xiàn)欣快、興奮，也可表現(xiàn)為淡漠、嗜睡、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、反應(yīng)遲鈍、智能低下、重復(fù)語(yǔ)言、猜疑和被害妄想等?？沙霈F(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知障礙。

  膀胱功能障礙是多發(fā)性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿頻、尿急、尿潴留、尿失禁，常與脊髓功能障礙合并出現(xiàn)。此外，男性多發(fā)性硬化患者還可出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性性功能障礙。

  多發(fā)性硬化尚可伴有周圍神經(jīng)損害和多種其他自身免疫性疾病，如風(fēng)濕病、類風(fēng)濕綜合征、干燥綜合征、重癥肌無(wú)力等。多發(fā)性硬化合并其他自身免疫性疾病是由于機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)障礙引起多個(gè)靶點(diǎn)受累的結(jié)果。

  診斷的本質(zhì)是時(shí)間和空間的多發(fā)性。以往國(guó)內(nèi)外多采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在1983年華盛頓召開(kāi)的關(guān)于多發(fā)性硬化診斷專題會(huì)議上制定的，即Poser診斷標(biāo)準(zhǔn) （表格2）（符合其中一條）。

表格2 Poser（1983年）的診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)該病的全面深入研究，以及早期診治的必要性，MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷得到更新。2001年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較大突破，將Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)MS的診斷由四類（臨床確診、實(shí)驗(yàn)室支持確診、臨床可能、實(shí)驗(yàn)室可能）簡(jiǎn)化為兩類（確診、可能），并引入MRI檢查結(jié)果，并提出原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2005年修訂版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)更加強(qiáng)調(diào)MRI病灶在時(shí)間多發(fā)性上的重要性，進(jìn)一步闡釋了脊髓病變?cè)谠\斷中的意義，簡(jiǎn)化了PPMS的診斷。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)在近年來(lái)已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。從MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過(guò)程來(lái)看，發(fā)展趨勢(shì)是早期診斷，在不降低特異性的同時(shí)提高診斷的敏感性，明確診斷概念，簡(jiǎn)化診斷過(guò)程。

2010年5月在愛(ài)爾蘭首都都柏林，多發(fā)性硬化診斷國(guó)際專家小組（簡(jiǎn)稱“國(guó)際專家小組”）依據(jù)近年來(lái)有關(guān)MS診斷的研究和專家意見(jiàn)，討論了進(jìn)一步闡述時(shí)空多發(fā)性的必要性，以及擬將該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于兒童人群、亞洲人群及拉丁美洲人群，第二次修訂了McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)（表格3）。

表格3 2010年修訂版MS診斷標(biāo)準(zhǔn)

  多發(fā)性硬化治療的主要目的是抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展，防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā)，晚期采取對(duì)癥和支持療法，減輕神經(jīng)功能障礙帶來(lái)的痛苦。其主要治療原則如下：

1.疾病復(fù)發(fā)，損傷嚴(yán)重者應(yīng)使用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注；

2.所有RR型MS患者都應(yīng)長(zhǎng)期給予免疫調(diào)節(jié)治療；

3.SP型MS患者需早期給予積極治療；

4.PP型MS患者對(duì)于改善病情的治療反應(yīng)不佳；

5.MS是一種終身疾病，近期沒(méi)有關(guān)于終止治療的病例。如果病人不能耐受一種治療，或治療失敗，需采用另一種治療；

6.需在臨床上和/或通過(guò)MRI檢測(cè)病人的疾病活動(dòng)性。應(yīng)在功能出現(xiàn)不可逆損傷之前開(kāi)始改變或增加治療。

如下：

1.復(fù)發(fā)-緩解（R-R）型多發(fā)性硬化

（1）急性期治療

①皮質(zhì)類固醇：是多發(fā)性硬化急性發(fā)作和復(fù)發(fā)的主要治療藥物，有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)急性復(fù)發(fā)的恢復(fù)和縮短復(fù)發(fā)期病程，但不能改善恢復(fù)程度。長(zhǎng)期應(yīng)用不能防止復(fù)發(fā)，且可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。甲潑尼龍（methylprednisolone）甲潑尼龍（methylprednisolone，MPL）：可減輕炎癥和水腫，目前主張?jiān)诙喟l(fā)性硬化的急性活動(dòng)期使用，大劑量短程療法：最常用，成人中至重癥復(fù)發(fā)病例用1g/d加于5%葡萄糖500ml靜脈滴注，連用3～5日，然后改口服潑尼松60mg/d，4～6周逐漸減量至停藥。通常用于發(fā)作較輕的患者。使用皮質(zhì)類固醇藥物治療過(guò)程中，注意定期檢查電解質(zhì)、血糖、血壓，常規(guī)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣和使用抗酸劑保護(hù)胃黏膜。

②靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）：0.4g/（kg·d），連續(xù)3～5天。對(duì)降低R-R型患者復(fù)發(fā)率有肯定療效，但最好在復(fù)發(fā)早期應(yīng)用?？筛鶕?jù)病情需要每月加強(qiáng)治療1次，用量仍為0.4g/（kg·d），連續(xù)3～6個(gè)月。

③血漿置換（plasma exchange，PE）PE主要用于對(duì)大劑量皮質(zhì)類固醇治療不敏感的MS患者。目前對(duì)PE治療的確切機(jī)制、療效的持續(xù)時(shí)間及對(duì)復(fù)發(fā)的影響尚不明確，可能的作用機(jī)制與清除自身抗體有關(guān)。

（2）緩解期治療

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的4大類藥物用于RRMS穩(wěn)定期，干擾素、醋酸格拉替雷、那他株單抗、芬戈莫德。

①β-干擾素（interferon-β，IFN-β）β-干擾素（interferon-β，IFN-β）療法：IFN-β具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制淋巴細(xì)胞的增殖及抗原呈遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、通過(guò)下調(diào)黏附分子的表達(dá)及抑制T細(xì)胞的金屬基質(zhì)蛋白酶來(lái)抑制T細(xì)胞通過(guò)血腦屏障。IFN-β1a和IFN-β1b兩類重組制劑已作為治療R-R型MS的推薦用藥在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)上市。IFN-β1a與人類生理性IFN-β結(jié)構(gòu)基本無(wú)差異，IFN-β1b缺少一個(gè)糖基，17位上由絲氨酸取代了半胱氨酸。IFN-β1a和IFN-β1b對(duì)急性惡化效果明顯，IFN-β1a對(duì)維持病情穩(wěn)定有效。

  IFN-β1a治療首次發(fā)作MS可用22μg或44μg，皮下注射，1～2次/周；確診的R-RMS，22μg，2～3次/周。耐受性較好，發(fā)生殘疾較輕。IFN-β1b為250μg，隔日皮下注射。IFN-β1a和IFN-β1b均需持續(xù)用藥2年以上，通常用藥3年后療效下降。

  常見(jiàn)不良反應(yīng)為流感樣癥狀，持續(xù)24～48小時(shí)，2～3個(gè)月后通常不再發(fā)生。IFN-β1a可引起注射部位紅腫及疼痛、肝功能損害及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等。IFN-β1b可引起注射部位紅腫、觸痛，偶引起局部壞死、血清轉(zhuǎn)氨酶輕度增高、白細(xì)胞減少或貧血。

②醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate,GA)人工合成的髓鞘堿性蛋白的類似物，其可能的作用機(jī)制在于使T細(xì)胞由Th1表型向Th2表型轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。誘導(dǎo)髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫耐受。皮下注射，20mg/天。

③那他珠單抗(natalizumab):為重組α4-整合素(淋巴細(xì)胞表面的蛋白)單克隆抗體,能阻止激活的T淋巴細(xì)胞通過(guò)血腦屏障。1年內(nèi)2次以上復(fù)發(fā)，且MRI1個(gè)以上強(qiáng)化病灶。單藥治療盡量避免PML。

④芬戈莫德(Fingolimod, FTY270)：是從蟬幼蟲(chóng)的子囊菌培養(yǎng)液中提取的抗生素成分經(jīng)化學(xué)修飾后合成的新型免疫抑制劑，化學(xué)名為2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇鹽酸鹽，為鞘氨醇-1-磷酸(s1P)受體調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后與淋巴細(xì)胞表面的s1P受體結(jié)合，改變淋巴細(xì)胞的遷移，促使細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，減少CNS內(nèi)LC浸潤(rùn)。

2.繼發(fā)進(jìn)展（SP）型和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（PR）MS治療：

（1）2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)米托蒽醌應(yīng)用于SP型MS，推薦劑量為12mg/m2，靜脈滴注，米托蒽醌用于治療MS的總劑量不得超過(guò)140mg(過(guò)量藥物會(huì)引起中毒)，可降低60%的MS復(fù)發(fā)率，緩解MS的進(jìn)程。

常見(jiàn)副作用包括：惡心、禿發(fā)、白細(xì)胞減少和貧血癥等。心肌毒性是米托蒽醌的另一常見(jiàn)副作用，故使用米托蒽醌治療MS必須對(duì)病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)左室射血分?jǐn)?shù)并定期測(cè)定血常規(guī)及肝功等。

還可使用其他免疫抑制劑如氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A等，能減輕多發(fā)性硬化的癥狀，但對(duì)MRI顯示的脫髓鞘病灶無(wú)減少趨勢(shì)，僅用于腎上腺糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的患者。

①氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）：可抑制細(xì)胞和體液免疫，并有抗炎作用。慢性進(jìn)展型并有中至重度殘疾的MS患者每周用MTX 7.5mg，口服治療2年，可顯著減輕病情惡化，對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型療效尤佳。

②環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）：宜用于MTX治療無(wú)效的快速進(jìn)展型MS。主張長(zhǎng)期小劑量口服，50mg/次,每天兩次，維持一年。白細(xì)胞減少、出血性膀胱炎等是該藥常見(jiàn)不良反應(yīng)。

③硫唑嘌呤：可緩解病程的進(jìn)展，降低多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)率。2mg/（kg·d）口服，治療兩年。

④環(huán)孢霉素A（cyclosprine A）環(huán)孢霉素A（cyclosprine A）：是強(qiáng)力免疫抑制藥，用藥2年可延遲致殘時(shí)間。劑量應(yīng)在2.5mg/（kg·d）之內(nèi)，>5mg/（kg·d）易發(fā)生腎中毒，需監(jiān)測(cè)血清肌酐水平（<1.3mg/dl），為減少毒性可分2～3次口服。84%的患者出現(xiàn)腎臟毒性，高血壓常見(jiàn)。

（2）最近臨床及MRI研究提示，IFN-β1a及IFN-β1b可降低繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化病情進(jìn)展速度。確診的SPMS可用IFN-β1a 44μg，2～3次/周，皮下注射。

（3）造血干細(xì)胞移植：造血干細(xì)胞移植治療的原理是進(jìn)行免疫重建，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫耐受，以達(dá)到治療目的，但只有在其他治療手段無(wú)效的情況下才考慮應(yīng)用。

3.原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化采用特異性免疫調(diào)節(jié)治療無(wú)效，主要是對(duì)癥治療。血漿置換對(duì)暴發(fā)病例可能有用，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示對(duì)慢性病例療效不佳。

4.對(duì)癥治療

（1）疲勞癥狀：應(yīng)保證足夠的臥床休息，避免過(guò)勞，尤其在急性復(fù)發(fā)期。疲勞是許多患者常見(jiàn)的主訴，有時(shí)用金剛烷胺（100mg早晨和中午口服）或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀、西酞普蘭等可能有效。

（2）膀胱、直腸功能障礙：氯化氨基甲酰甲基膽堿（bethanechol chloride）氯化氨基甲酰甲基膽堿（bethanechol chloride）對(duì)尿潴留可能有用，無(wú)效時(shí)可間斷導(dǎo)尿。監(jiān)測(cè)殘余尿量是預(yù)防感染的重要措施。尿失禁可選用溴丙胺太林。

（3）嚴(yán)重痙攣性截癱和大腿痛性屈肌痙攣：口服巴氯芬（baclofen）巴氯芬（baclofen）或安置微型泵及內(nèi)置導(dǎo)管鞘內(nèi)注射可能有效。姿勢(shì)性震顫用異煙肼300mg/d口服，每周增加300mg，直至1200mg/d，合用吡哆醇100mg/d可有改善；少數(shù)病例用卡馬西平或氯硝西泮有效。