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疾病百科 /Disease Encyclopedia
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腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良
相關(guān)疾?。?
吞咽困難視野障礙失明聽(tīng)力障礙
代名詞：
腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

定義

  腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)是X連鎖隱性遺傳病，是一種最常見(jiàn)的過(guò)氧化物酶體病，主要累及腎上腺和腦白質(zhì)，半數(shù)以上的病人于兒童或青少年期起病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的精神運(yùn)動(dòng)障礙，視力及聽(tīng)力下降和（或）腎上腺皮質(zhì)功能低下等。本病發(fā)病率約為0.5/10萬(wàn)～1/10萬(wàn)，95%是男性，5%為女性雜合子。無(wú)種族和地域特異性。

原因

  ALD是一組隱性遺傳性脂代謝病，由于細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體對(duì)VLCFA的?氧化發(fā)生障礙，以致VLCFA在血、腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)等器官和組織內(nèi)大量聚積，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良。

癥狀

  ALD是一種臨床異質(zhì)性很強(qiáng)的遺傳性代謝性疾病。表現(xiàn)在同一家系可有不同表型，同一患者不同時(shí)期表現(xiàn)也不同。根據(jù)ALD的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)分為7型：兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型(Adrenomyeloneuropathy， AMN)、Addison 型、無(wú)癥狀型和雜合子型。

兒童腦型

  最為常見(jiàn)，約占所有ALD病人的35%，多于5-12歲發(fā)病，初期表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力減退、學(xué)習(xí)困難、步態(tài)不穩(wěn)、行為異常等，逐漸出現(xiàn)視力和（或）聽(tīng)力下降、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓、癲癇發(fā)作、癡呆等癥狀，逐步進(jìn)展，最終完全癱瘓，失明或耳聾，可有驚厥，甚至出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)。有的可維持去大腦強(qiáng)直狀態(tài)數(shù)年，有的出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭、腦疝、感染等而死亡。多數(shù)在首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)已有腎上腺皮質(zhì)功能受損。

青少年腦型

  青春期腦型10-21歲起病，臨床表現(xiàn)類似于兒童腦型，但進(jìn)展緩慢。約占所有ALD病人的4-7%。

成人腦型

  于21歲以后起病，腦內(nèi)迅速進(jìn)展，炎癥反應(yīng)性脫髓鞘類似兒童腦型，無(wú)AMN表現(xiàn)。約占所有ALD病人的2-4%

AMN型

  常于20-40歲發(fā)病，病損主要累及脊髓自質(zhì)，周圍神經(jīng)受累較輕，不伴炎癥性損傷。表現(xiàn)為進(jìn)行性的下肢痙攣性癱瘓、括約肌和性功能障礙等，癱瘓進(jìn)展緩慢，可伴有周圍神經(jīng)損害，有腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)，并可見(jiàn)原發(fā)性性腺發(fā)育不全伴睪酮減低，可繼發(fā)腦部損害而出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知和行為異常，AMN進(jìn)展較慢，無(wú)多發(fā)性硬化的緩解和復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，約占ALD的27%。

Addison型

  發(fā)病年齡在2歲至成年期間，表現(xiàn)為原發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全，臨床可見(jiàn)皮膚發(fā)黑，嗜鹽，多汗，疲乏無(wú)力，經(jīng)常嘔吐、腹瀉、暈厥等。約占ALD病人的10-14%。

無(wú)癥狀型

  是指通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)血VLCFA升高或ABCD1基因突變而沒(méi)有臨床癥狀的患者。

雜合子型

  女性雜合子中約20%～30%可有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多表現(xiàn)為類似AMN的痙攣性截癱，但癥狀較輕，很少出現(xiàn)腦部癥狀、周圍神經(jīng)病及腎上腺皮質(zhì)功能減退。

診斷

  診斷依賴于臨床表現(xiàn)及以下指標(biāo)的檢測(cè)：
(1)內(nèi)分泌功能檢測(cè):
  對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能不全患者，24h尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排出減少；血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高；促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)呈低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)。
(2)血漿、皮膚成纖維細(xì)胞VLCFA測(cè)定: VLCFA增高是目前診斷的主要生化指標(biāo)，見(jiàn)于幾乎所有男性患者及80%女性攜帶者。VLCFA檢測(cè)應(yīng)用氣相色譜法檢查血漿、紅細(xì)胞和培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中VLCFA的異常升高是診斷本病的特異方法，見(jiàn)于所有男性患者及85%的女性雜合子。VLCFA的升高水平與病情的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。檢測(cè)培養(yǎng)的羊膜細(xì)胞和絨毛膜細(xì)胞中VLCFA，可作為產(chǎn)前診斷。
(3) 影像學(xué)表現(xiàn)
  CT表現(xiàn)為局限于腦白質(zhì)的低密度蝶形病灶；MRI優(yōu)于CT，能顯示視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路上的病灶。
顱腦MRI具有特征性改變，MRI的表現(xiàn)可以領(lǐng)先或與ALD癥狀同時(shí)出現(xiàn)，并隨著病情的發(fā)展而發(fā)展。
  表現(xiàn)為對(duì)稱性位于雙側(cè)頂枕區(qū)白質(zhì)長(zhǎng)Tl長(zhǎng)T2號(hào)，周邊呈指狀，胼胝體壓部早期受累，呈“蝶翼狀”，是ALD所特有的，其他腦白質(zhì)病少見(jiàn)；ALD的一個(gè)顯著特點(diǎn)是病變由后向前進(jìn)展，逐一累及枕、頂、顳、額葉；可累及腦干皮質(zhì)脊髓束，皮質(zhì)下U形纖維免于受累；增強(qiáng)掃描病灶周邊強(qiáng)化，提示處于活動(dòng)期；晚期增強(qiáng)后無(wú)強(qiáng)化，多伴有腦萎縮。ALD的不同階段在頭部MRI上表現(xiàn)不同，可借此作為治療轉(zhuǎn)歸和判斷預(yù)后的指標(biāo)。
  1HMRS 人腦的MRS技術(shù)是近十幾年來(lái)開(kāi)始應(yīng)用于臨床的。由于人體氫質(zhì)子含量較多，具有較高靈敏度及空間分辨力，故1H-MRS應(yīng)用最為廣泛。在ALD中，1HMRS表現(xiàn)為Cho波峰顯著增高，NAA波峰降低或消失，Lac波峰增高。 1HMRS對(duì)ALD的早期診斷有重要幫助，可以先通過(guò)MRI發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變，在MRI表現(xiàn)正常區(qū)代謝產(chǎn)物已有改變，MRI和1HMRS表現(xiàn)可以直接反映病變的嚴(yán)重程度。
(4)病理檢查
  腦組織、周圍神經(jīng)、腎上腺、直腸粘膜等處的病理檢查發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)含有板層狀結(jié)構(gòu)的胞漿包涵體可確診本病。

鑒別診斷

  要與其它類型的腦白質(zhì)病變相鑒別。

治療

ALD目前尚無(wú)特效治療，多種方法正在探索之中。ALD的治療目前主要有：

飲食治療

目前有人采用飲食療法，限定飲食中VLCFA的攝入，同時(shí)進(jìn)食Lorenzo油，以減少VLCFA的合成，使C26:C22恢復(fù)正常。經(jīng)以上治療，病人的末梢神經(jīng)傳導(dǎo)速度有改善，脂肪蓄積減少，病情緩解。但大多數(shù)人認(rèn)為飲食治療既不能改變?cè)摬∏榈倪M(jìn)展過(guò)程也不能提高患者的生活質(zhì)量。盡管能改變周圍神經(jīng)的功能，但仍不能改變臨床進(jìn)程。無(wú)癥狀的ALD患者在服用Lorenzo油的同時(shí)限制脂肪攝入( 脂肪攝入量以不超過(guò)總熱量的30-34%為宜),可以起到預(yù)防作用,對(duì)于有癥狀的患者則無(wú)明確療效,因此飲食治療被建議用于無(wú)癥狀患者。

藥物治療

A. 腎上腺皮質(zhì)激素替代治療：大部分患兒存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，因而皮質(zhì)激素替代治療常常是必需的，但是此治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)病損無(wú)效，不能改善癥狀，也不能阻止病變惡化。主要適用于Addison患者，對(duì)于腦型患者未見(jiàn)明顯改善。
B. 考慮到腦型ALD的炎性脫髓鞘反應(yīng)，有人試用環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白治療，但未見(jiàn)療效。

其它藥物治療

洛伐他汀(Lovastatin)是一種3-HMG-CoA合成酶抑制劑，能夠阻止星形細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，加強(qiáng)VLCFA的?-氧化作用，可使ALD患者皮膚成纖維細(xì)胞中的VLCFA水平降低。
(3)骨髓移植：骨髓移植可以糾正VLCFA的代謝紊亂、重建酶的活性，改善臨床癥狀，防止癡呆，以早期治療效果更好。隨著骨髓移植技術(shù)的提高和無(wú)癥狀A(yù)LD的早期檢出，骨髓移植有一定的治療前途。但骨髓移植本身有一定的病死率，且價(jià)格昂貴，一般認(rèn)為 適應(yīng)于起病早期的兒童型ALD。
(4)基因治療這是最有前途的治療手段，但因技術(shù)問(wèn)題有待進(jìn)一步探討。
(5)造血干細(xì)胞治療：最近，造血干細(xì)胞治療也有用于ALD患者并獲得了一定的療效，目前認(rèn)為宜用于早期患者，進(jìn)展型患者可以作為候選治療。但不推薦用于頭顱MRI正常的無(wú)癥狀患者、單純AMN型患者。

并發(fā)癥

  本病預(yù)后差，一般出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后1-3年死亡。

預(yù)防措施

  目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施。
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