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疾病百科 /Disease Encyclopedia
選擇其他病癥
希特林蛋白缺陷癥
相關(guān)疾病：
肝性腦病方向障礙譫妄
代名詞：
檸檬酸缺乏癥、檸檬素血癥2型

定義

希特林缺陷癥是由SLC25A13基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳性疾病。 Citrin作為一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白，在尿素合成以及NADH的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。Citrin缺乏癥包含成人發(fā)作Ⅱ型瓜氨酸血癥（CTLN2）及Citrin缺乏所致新生兒肝內(nèi)膽內(nèi)淤積癥（NICCD）兩種不同臨床表型，最初發(fā)現(xiàn)于日本，目前認(rèn)為是一種多種族疾病。

原因

CTLN2 的致病基因SLC25A13是1999 年由Kobayashi等克隆，位于染色體7q21.3，含18個外顯子，長約200kb, 編碼一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白Citrin[13]?，F(xiàn)已報道54種SLC25A13基因突變，包括13種無義，17種錯義，5種插入，5種缺失，14種剪切突變 [14,15]。正常人群SLC25A13基因突變篩查結(jié)果顯示851del4(20%)、S225X(25%)、IVS11+1G﹥A（45%）在日本人中常見，851del4(70%)、1638ins23(3%)和IVS6+5G﹥A（23%）在中國人中常見。其中，851del4、IVS16ins3kb幾乎在所有東亞患者中都有，提示這兩種突變遺傳學(xué)上在東亞地區(qū)較早出現(xiàn)。


癥狀

最初的表現(xiàn)會類似于新生兒黃疸，但與新生兒黃疸不同的是：新生兒黃疸的膚色是亮黃色，而且經(jīng)過去黃疸治療，皮膚上的黃色去褪去。但是希特林缺陷癥的孩子膚色呈暗黃色，經(jīng)過一般的去黃疸治療，皮膚上的黃色無法褪去。而且希特林缺陷癥會帶來很多不屬于新生兒會患的的肝臟疾病，如嚴(yán)重脂肪肝，肝硬化等。


治療

NICCD患兒多數(shù)在一歲內(nèi)有自然緩解，而CTLN2患者發(fā)病后卻呈快速進(jìn)展過程，因此對于Citrin缺乏癥的兩種不同表型的治療有所不同。
對于NICCD患兒，飲食方面給予高蛋白高脂低碳水化合物飲食，有研究表明，不應(yīng)限制或糾正其嗜食富含高脂高蛋白而厭食谷類的飲食傾向[6,22]。飲食中成分比例由于存在血半乳糖及短鏈、長鏈?；鈮A增高，無乳糖奶粉、富含中鏈脂酰肉堿的配方奶被廣泛應(yīng)用于改善癥狀，苯巴比妥和熊脫氧膽酸用于黃疸對癥處理，適當(dāng)給與補(bǔ)充維生素E可改善氧化應(yīng)激，有出血傾向患兒給予維生素K治療。少數(shù)病情嚴(yán)重患兒需進(jìn)行肝移植。
對于CTLN2患者，因其存在明顯的高氨血癥，為減輕高血氨對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，應(yīng)長期堅(jiān)持低碳水化合物飲食[23,24]，可給與苯甲酸鈉、苯乙酸鈉等降低血氨。精氨酸可改善線粒體尿素循環(huán)酶的活性，故也可用于降低血氨，但有報道認(rèn)為精氨酸的使用與CTLN2患者的脊髓病變發(fā)生相關(guān)，使用量需慎重，同時可加入肌酐以減少過量精氨酸產(chǎn)生的胍基乙酸的毒性作用[2]。對于伴有肝性腦病的CTLN2患者，使用甘油及果糖會使體內(nèi)NADH/NAD+升高，進(jìn)一步加重高血氨及其他有毒物質(zhì)的代謝，加重腦損傷，應(yīng)選用甘露醇減輕腦水腫 [25]。目前對Citrin缺乏癥唯一有效的治療方法仍為肝移植，但對于移植后患者生存質(zhì)量及時間缺乏相關(guān)調(diào)研，因此對于肝移植后的效果尚難評價。

Citrin缺乏癥是一種發(fā)病率較高的遺傳代謝病，尤其常見于東亞。部分NICCD患兒表現(xiàn)不典型，如未檢測到血瓜氨酸的升高，通過生化指標(biāo)難以最終確診，而基因診斷是Citrin 缺乏癥的有效檢測手段，值得推廣。其發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明，多數(shù)治療限于對癥處理。應(yīng)加強(qiáng)對該病的宣傳，及早發(fā)現(xiàn)并及時治療，加強(qiáng)對患者的長期隨訪，并進(jìn)一步明確其發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制。


并發(fā)癥

希特林缺陷癥會帶來很多不屬于新生兒會患的的肝臟疾病，如嚴(yán)重脂肪肝，肝硬化等。


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